Η ύπαρξη γενετικών διαταραχών που προδιαθέτουν σε θρομβώσεις ορίζεται ως συγγενής θρομβοφιλία.
Οι πιο συχνοί γενετικά καθορισμένοι θρομβοφιλικοί παράγοντες είναι ο παράγοντας V-Leiden, οι μεταλλάξεις του γονιδίου της προθρομβίνης, οι μεταλλάξεις του γονιδίου της ομοκυστεϊνης (MTHFR), η ανεπάρκεια της αντιθρομβίνης και η ανεπάρκεια των πρωτεϊνών C και S.
Η κληρονομική θρομβοφιλία σχετίζεται συνήθως με φλεβικές θρομβώσεις. Ωστόσο, σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες κινδύνου, όπως κάπνισμα, διαβήτης, μπορεί επίσης να προκαλέσει αρτηριακές θρομβώσεις.
ΜΟΡΦΕΣ ΣΥΓΓΕΝΟΥΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑΣ
- Αντοχή στην Ενεργοποιημένη Πρωτεΐνη C και ο Παράγοντας V-Leiden.
- Μετάλλαξη του Γονιδίου της Προθρομβίνης
- Μετάλλαξη του Γονιδίου MTHFR (υπερομοκυστεϊναιμία)
- Ανεπάρκεια της πρωτεΐνης C
- Ανεπάρκεια του παράγοντα XII
- Ανεπάρκεια της πρωτεΐνης S
- Ανεπάρκεια την αντιθρομβίνης III
- Υψηλά επίπεδα παράγοντα VIII
- Κληρονομική θρομβωτική δυσινωδογοναιμία
- Κληρονομικές διαταραχές της ινωδόλυσης
ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ LEIDEN
Η ιστορία (της θρομβοφιλίας) ξεκίνησε στα μέσα της δεκαετίας του ’70, μ’ ένα αεροπορικό ταξίδι!... και με την ανάγκη των αεροπορικών εταιριών να μεγιστοποιήσουν την μεταφορική ικανότητα των αεροπλάνων ελαττώνοντας το διαθέσιμο χώρο για κάθε επιβάτη. Παρατηρήθηκε τότε πως ένας αριθμός επιβατών παρουσίαζε – συνήθως στα κάτω άκρα - φλεβική θρόμβωση 1-2 μέρες από πολύωρη υπερατλαντική πτήση. Κοινό χαρακτηριστικό αυτών των περιπτώσεων ήταν ότι επρόκειτο για επιβάτες οικονομικής θέσης. To 1993 o Dahlback περιέγραψε οικογένειες με θρομβοφιλική διάθεση των οποίων το πλάσμα παρουσίαζε φτωχή ανταπόκριση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C και αναγνώρισε ένα νέο μηχανισμό κληρονομικής θρομβοφιλίας. Αργότερα αποδείχθηκε ότι μια μετάλλαξη στον παράγοντα V που προκαλεί αντικατάσταση του αμινοξέος αργινίνη στη θέση 506 από το αμινοξύ γλουταμίνη είναι η πιο συχνή αιτία αντοχής στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C. Ο παράγοντας V που φέρει την μετάλλαξη αυτή ονομάζεται παράγοντας V-Leiden και πήρε την ονομασία του από τη μικρή πόλη της Ολλανδίας όπου βρισκόταν το εργαστήριο του ερευνητή αιματολόγου.
Κλινικά χαρακτηριστικά
Οι περισσότεροι ασθενείς με αντοχή στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C είναι ετεροζυγώτες (3-8% των Καυκασίων), ενώ η ομοζυγωτία είναι ουσιαστικά ασύμβατη με τη ζωή. Σε 20-25% των ασθενών που εκδηλώνουν φλεβική θρόμβωση ανευρίσκεται ο παράγοντας V-Leiden και γι αυτό το λόγο , η μετάλλαξη αυτή αποτελεί τον σημαντικότερο παράγοντα θρομβοφιλίας.
Οι πιο συχνές κλινικές εκδηλώσεις είναι εν τω βάθει και επιφανειακές φλεβικές θρομβώσεις, ενώ η πνευμονική εμβολή και η θρόμβωση σε ασυνήθεις θέσεις (μεσεντέρια αγγεία, πυλαία φλέβα κ.α.) είναι σχετικά σπάνιες συγκριτικά με άλλες συγγενείς θρομβοφιλίες. Στους μισούς περίπου ασθενείς με παράγοντα V Leiden η φλεβοθρόμβωση εμφανίζεται αυτόματα, χωρίς παρουσία εκλυτικών παραγόντων (π.χ. χειρουργείο, παρατεταμένη κατάκλιση κ.λπ.). Επίσης οι γυναίκες φορείς μπορεί να έχουν αυτόματες αποβολές ή άλλες μαιευτικές επιπλοκές.
Η συνύπαρξη και άλλων προδιαθεστικών παραγόντων - κληρονομικών ή επίκτητων (π.χ. αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, χειρουργικές επεμβάσεις, κακοήθειες, φλεγμονές, εγκυμοσύνη, αντισυλληπτικά κ.λπ.) - σε ασθενείς με την μετάλλαξη του παράγοντα V-Leiden, αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο φλεβοθρόμβωσης.
ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ ΓΟΝΙΔΙΟΥ ΤΗΣ ΠΡΟΘΡΟΜΒΙΝΗΣ F II G20210A
Η αντικατάσταση της γουανίνης από αδενίνη στο νουκλεοτίδιο 20210 στην 3΄ μη μεταφραζόμενη περιοχή του γονιδίου της προθρομβίνης προκαλεί αυξημένη βιοσύνθεση της προθρομβίνης από το ήπαρ και αυξάνει τον κίνδυνο θρόμβωσης.
Επίσης άτομα με αυξημένα επίπεδα προθρομβίνης χωρίς την υποκείμενη γενετική βλάβη παρουσιάζουν επίσης αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης.
2-3% των καυκάσιων είναι ετεροζυγώτες για την μετάλλαξη G20210A στο γονίδιο της προθρομβίνης. Σε ασθενείς με πρώτο επεισόδιο θρόμβωσης η μετάλλαξη αυτή ανευρίσκεται σε ποσοστό 4-8%. Η παρουσία της αυξάνει τον κίνδυνο φλεβοθρόμβωσης κατά 2-5 φορές. Οι ομοζυγώτες για την μετάλλαξη έχουν περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν θρομβωτικό επεισόδιο. Επίσης συχνά μπορεί να ανευρίσκεται στο ίδιο άτομο και άλλο επιπλέον κληρονομικό αίτιο θρομβοφιλική διάθεσης με αποτέλεσμα να πολλαπλασιάζεται ο θρομβοεμβολικός κίνδυνος.
Η εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση είναι η πιο συχνή εκδήλωση της μετάλλαξης G20210A του γονιδίου της προθρομβίνης.
Ωστόσο οι θρομβώσεις μπορεί να αφορούν και σε ασυνήθιστες θέσεις, όπως τις ενδοκοιλιακές ή εγκεφαλικές φλέβες.
Επίσης, σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες κινδύνου, π.χ. κάπνισμα, φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου (θρόμβωση αρτηριακού σκέλους).
Σε πολλές περιπτώσεις η παρουσία και άλλων προδιαθεσικών παραγόντων (κληρονομικών ή επίκτητων) πολλαπλασιάζει τον κίνδυνο θρομβώσεων.
ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ MTHFR
Η αύξηση των επιπέδων της ομοκυστεϊνης στο πλάσμα αποτελεί έναν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για αθηροσκλήρυνση και αρτηριακή ή (σπανιότερα) φλεβική θρόμβωση.
Η ομοκυστεϊνη είναι ενδιάμεσος μεταβολίτης στο μεταβολικό μονοπάτι της μεθειονίνης και της κυστεϊνης.
Δύο ένζυμα (η β-συνθετάση της κυσταθειόνης και η μεθολεντετραϋδροφυλλική ρεδουκτάση MTHFR) και τρεις βιταμίνες (Β6, Β12 και το φυλλικό οξύ) παίζουν σημαντικό ρόλο στην ρύθμιση των επιπέδων της ομοκυστεϊνης στο πλάσμα:
Η μεθολεντετραϋδροφυλλική ρεδουκτάση (MTHFR) ρυθμίζει την επαναμεθυλίωση της ομοκυστεϊνης και την μετατροπή της σε μεθειονίνη. Μετάλλαξη του γονιδίου MTHER στο νουκλεοτίδιο 677 (με αντικατάσταση μιας γουανίνης από θυμιδίνη) καθιστά το ένζυμο θερμοευαίσθητο και προκαλεί έκπτωση της ενζυμικής δραστικότητας με συνέπεια την αύξηση των επιπέδων της ομοκυστεϊνης στο αίμα.
Οι βιταμίνες Β6, Β12 και το φυλλικό οξύ παίζουν σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό της ομοκυστεΐνης επειδή ανεπάρκεια τους μπορεί να προκαλέσει αύξηση των επιπέδων της ομοκυστεΐνης στο πλάσμα.
Ο παθογενετικός μηχανισμός με τον οποίο τα αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης προκαλούν θρομβώσεις δεν είναι απόλυτα τεκμηριωμένος. Διάφορες μελέτες δείχνουν ότι η ομοκυστεϊνη δρα βλαπτικά στο τοίχωμα των αγγείων (με τρόπο παρόμοιο με αυτόν της χοληστερίνης αλλά 8 φορές πιο έντονα) και μετατρέπει τις αντιθρομβωτικές ιδιότητες των ενδοθηλιακών κυττάρων σε προθρομβωτικές.
Η υπερομοκυστεϊναιμία σχετίζεται τόσο με φλεβική όσο και με αρτηριακή θρόμβωση.
10-15% των ασθενών με πρωτοπαθή ή υποτροπιάζουσα φλεβοθρόμβωση έχουν υψηλά επίπεδα ομοκυστεϊνης στο πλάσμα.
Η συσχέτιση υπερομοκυστεϊναιμίας-φλεβοθρόμβωσης είναι ισχυρότερη ανάμεσα στις γυναίκες και επίσης αυξάνεται με την ηλικία. Ακόμη μεγαλύτερη είναι όμως η συσχέτιση υπερομοκυστεϊναιμίας/MTHFR μετάλλαξης και θρόμβωσης αρτηριακού σκέλους (ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, στεφανιαία νόσος, έμφραγμα του μυοκαρδίου κλπ). Επίσης όπως συμβαίνει και στις άλλες θρομβοφιλικές καταστάσεις, η συνύπαρξη υπερομοκυστεϊναιμίας και παράγοντα V Leiden αυξάνει σημαντικά τον σχετικό κίνδυνο θρόμβωσης.
